広域性ペニシリンは、ペニシリナーゼにより失活しやすいので、βラクタマーゼ阻害薬を配合した製剤も使用される。これらの製剤には、アンピシリンとβラクタマーゼ阻害薬であるスルバクタム（SBT）を組み合わせた製剤（ABPC/SBT）、アモキシリンとやはりβラクタマーゼ阻害薬であるクラブラン酸（CVA）を組み合わせた製剤（AMPC/CVA）、チカルシリンとクラブラン酸を組み合わせた製剤（TIPC/CVA）などがある。透析患者においては、投与量あるいは投与間隔の調整が必要である。

クラブラン酸、スルバクタム は、それ自体にはあまり抗菌作用はない。しかし、多くのβラクタマーゼの強力な阻害薬となる。ペニシリンと併用してさらに広い抗生物質のスペクトラム（嫌気性菌も含む）を得るのに用いられる。これらのβラクタマーゼ阻害薬は、βラクタマーゼ耐性腸球菌やオキサシリン耐性ブドウ球菌（ORSA）には適応とはならない。チカルシリン・クラブラン酸合剤は緑膿菌に対して有効であるが、治療には高用量を用し有効ではないこともある。髄液への移行は不確実であり、髄膜炎の治療に用いてはならい。

アモキシシリン・クラブラン酸合剤（AMPC/CVA）は、尿路感染症、中耳炎、副鼻腔炎、咬傷の治療に有用である。アモキシシリンの単独投与と比較すると、消火器系の副作用、特に下痢の出現する可能性が増加する。アンピシリン・スルバクタム合剤（ABPC/SBT）は、軟部組織、腹腔、骨盤の院外感染症や上気道、下気道の混合感染症の治療に有用である。チカルシリン・クラブラン酸合剤（TIPC/CVA）は、軟部組織、腹腔、骨盤、下気道の混合感染症の治療に有用である。